Ensayos abiertos

Criterios de inclusión Cohorte A

• The patient must sign voluntarily the informed consent form before any study test is conducted that is not part of routine patient care.
• Aged ≥ 18 years old.
• Patients must have a diagnostic of Soft Tissue Sarcoma with metastasis limited to lung, and not suitable for metastasectomy or surgery resection or not oncologically recommended metastasectomy. A centralized diagnostic will be performed, there tumor sample must be available and sent prior to inclusion.
• Disease distribution allows meeting with normal tissue constraints of radiation therapy. Radiation oncologist must confirm this point.
• Metastatic spread could be present in two organs at maximum (i.e. lungs and pelvic fosa).
• Those lesions considered for radiation therapy have to be considered as target lesions as well. (i.e. in a patient with nodules in lungs, those lesions selected for radiation therapy have to include at least the target lesions).
• It is allowed that not all the lesions will be under radiation fields. As a general rule, it will be prioritized to select, as target-irradiating lesions, those with greater increase in size and those largest lesions. It should be discouraged to irradiate pulmonary lesions with infiltration of pleural serosa.
• Patients must have documentation of disease progression within 6 months prior to study entry.
• The patient must have been considered eligible for systemic chemotherapy. A maximum of two previous lines for advanced/metastatic disease are allowed as long as trabectedin has not been included.
• The following histological subtypes can be included:
  • Undifferentiated pleomorphic sarcoma (previously, malignant fibrous histiocytoma)
  • Leiomyosarcoma
  • Angiosarcoma/ epithelial hemangioendothelioma
  • Liposarcoma and its variants (well differentiated, dedifferentiated, myxoid/round cells, pleomorphic)
  • Synovial sarcoma
  • Fibrosarcoma and its variants (epithelial fibrosarcoma/low grade fibromyxoid sarcoma)
  • Hemangiopericytoma/solitary fibroid tumor
  • Neurogenic sarcoma (Malignant peripheral nerve sheath tumor, MPNST)
  • Myxofibrosarcoma
  • Epithelioid Sarcoma
  • Unclassified sarcoma (spindle cell/epithelioid/pleomorphic/myxoid)
• Measurable disease, according to RECIST V 1.1 criteria
• Performance status ≤1 (ECOG).
• Adequate respiratory functions: FEV1 >1L, DLCO>40% (patients with pulmonary target lesions)
• Adequate bone marrow function (hemoglobin > 10 g/dl, leukocytes ≥ 3.000/mm3, neutrophils ≥ 1.500/mm3, platelets ≥ 100.000/mm3). Patients with plasma creatinine ≤ 1,6 mg/dl, transaminases ≤ 2.5 times the UNL, total bilirubin ≤ UNL, CPK ≤ 2.5 times UNL, alkaline phosphatase ≤ 2.5 times the UNL are acceptable. If the increase of alkaline phosphatase is > 2.5 times the UNL, then the alkaline phosphatase liver fraction and/or GGT must be ≤ UNL.
• Men or women of child bearing potential should be using an effective method of contraception before entry into the study and throughout the same and for 6 months after ending the study. Women of childbearing potential must have a negative urine pregnancy test before study entry.
• Normal cardiac function with a LVEF ≥ 50% by echocardiogram or MUGA.
• It should be performed HBV and HCV serologies prior to inclusion. If HbsAg is positive it is recommended to reject the existence of replicative phase (HbaAg+, DNA VHB+). If these were positives the inclusion is not recommended, remaining at investigators' discretion the preventive treatment with lamivudine. If a potential patient is positive for anti-HCV antibodies, presence of the virus should be ruled out with a qualitative PCR, or the patient should NOT be included in the study (if a qualitative PCR cannot be performed then patient will not be able to enter the study)
• Patient must have a Central Venous Catheter for treatment

Criterios de exclusión Cohorte A

• Previous treatment with trabectedin or previous treatment with radiotherapy (except if previous radiotherapy treatment plus planned study radiotherapy treatment allow tissues constrains).
• Performance status ≥ 2 (ECOG).
• Metastases out of those located in lungs.
• Plasma bilirubin > UNL.
• Creatinine > 1.6 mg/dL.
• History of other neoplastic disease with less than 5 years free of disease with the exception of basal cell carcinoma or in situ cervical cancer adequately treated.
• Severe COPD or other severe pulmonary diseases.
• Significant cardiovascular disease (for example, dyspnea > 2 NYHA)
• Significant systemic diseases grade 3 or higher on the NCI-CTCAE v4.03 scale, that limit patient availability, or according to investigator judgment may contribute significantly to treatment toxicity.
• Uncontrolled bacterial, mycotic or viral infections.
• Known positive test for infection by human immunodeficiency virus (HIV).
• Women who are pregnant or breast-feeding.
• Psychological, familial, social or geographic circumstances that limit the patient's ability to comply with the protocol or informed consent.
• Patients who had participated in another clinical trial and/or had received any other investigational product in the last 30 days prior to inclusion.
• Histologies other than those described in inclusion criteria.

Criterios de inclusión Cohorte B

• The patient must sign voluntarily the informed consent form before any study test is conducted that is not part of routine patient care.
• Aged ≥ 18 years old.
• Pathological diagnosis of Myxoid Liposarcoma, deep located and more than 5 cm or superficial more than 10 cm. A centralized diagnostic will be performed to confirm that patient is eligible.
• Tumor must be resectable and without evidence of regional or distal spread after adequate staging procedure. Tumor must be located in limbs or superficial trunk wall.
• Disease distribution allows meeting with normal tissue constraints of radiation therapy. Radiation oncologist must confirm this point.
• Measurable disease, according to RECIST V 1.1 criteria
• Performance status 0-1 (ECOG).
• Adequate bone marrow function (hemoglobin > 10 g/dL, leukocytes ≥ 3.000/mm3, neutrophils ≥ 1.500/mm3, platelets ≥ 100.000/mm3). Patients with plasma creatinine ≤ 1,6 mg/dL, transaminases ≤ 2.5 times the UNL, total bilirubin ≤ UNL, CPK ≤ 2.5 times UNL, alkaline phosphatase ≤ 2.5 times the UNL are acceptable. If the increase of alkaline phosphatase is > 2.5 times the UNL, then the alkaline phosphatase liver fraction and/or GGT must be ≤ UNL.
• Men or women of child bearing potential should be using an effective method of contraception before entry into the study and throughout the same and for 6 months after ending the study. Women of childbearing potential must have a negative urine pregnancy test before study entry.
• Normal cardiac function with a LVEF ≥ 50% by echocardiogram or MUGA.
• It should be performed HBV and HCV serologies prior to inclusion. If HbsAg is positive it is recommended to reject the existence of replicative phase (HbaAg+, DNA HBV+). If these were positives the inclusion is not recommended, remaining at investigators' discretion the preventive treatment with lamivudine. If a potential patient is positive for anti-HCV antibodies, presence of the virus should be ruled out with a qualitative PCR, or the patient should NOT be included in the study (if a qualitative PCR cannot be performed then patient will not be able to enter the study).
• Patient may have had one previous chemotherapy line.
• Patient must have a Central Venous Catheter for treatment.

Criterios de exclusión Cohorte B

• Unresectable tumors (with limb sparing surgery).
• More than one previous chemotherapy treatment for local disease including trabectedin.
• Radiotherapy involving the tumoral bed.
• Performance status ≥ 2 (ECOG).
• Presence of metastases or lymph node involvement by the tumor.
• Location other than limb or superficial trunk wall.
• Plasma bilirubin > UNL.
• Creatinine > 1.6 mg/dL.
• History of other neoplastic disease with the exception of basal cell carcinoma or in situ cervical cancer adequately treated.
• Significant cardiovascular disease (for example, dyspnea > 2 NYHA)
• Significant systemic diseases grade 3 or higher on the NCI-CTCAE v4.03 scale, that limit patient availability, or according to investigator judgment may contribute significantly to treatment toxicity.
• Uncontrolled bacterial, mycotic or viral infections.
• Known positive test for infection by human immunodeficiency virus (HIV).
• Women who are pregnant or breast-feeding.
• Psychological, familial, social or geographic circumstances that limit the patient's ability to comply with the protocol or informed consent.
• Patients who had participated in another clinical trial and/or had received any other investigational product in the last 30 days prior to inclusion.

Criterios de inclusión Cohortes C y D

• El paciente debe firmar voluntariamente el consentimiento informado antes de realizar cualquier prueba específica del estudio que no sea parte de los cuidados habituales del paciente
• Edad entre 18 y 75 años.
• Los siguientes subtipos histológicos pueden ser incluidos en la cohorte C: leiomiosarcoma (G2-3) de alto grado, liposarcoma (G2-3), si tiene al menos un 30% de componente radiológico desdiferenciado y liposarcoma pleomórfico.
• Los siguientes subtipos histológicos pueden ser incluidos en la cohorte D: liposarcoma bien desdiferenciado (liposarcoma WD) y liposarcoma desdiferenciado G2, si menos del 30% del tumor es desdiferenciado.
• Se realizará un diagnóstico centralizado para confirmar que el paciente puede incluirse en el estudio.
• Tumor localizado en retroperitoneo, resectable y sin evidencias de extensión local o a distancia tras el proceso de estadiaje. Este punto debe ser confirmado por el cirujano revisor.
• La localización y tamaño de la enfermedad en retroperitoneo debe cumplir con las limitaciones de radioterapia en el tejido sano, este punto debe ser confirmado por el Oncólogo Radioterapeuta del centro.
• Enfermedad medible según criterios RECIST V 1.1
• ECOG performance status 0–1 Estado funcional 0-1 (ECOG).
• Parámetros hematológicos adecuados (hemoglobina > 10 g/dl, leucocitos ≥ 3.000/mm3, neutrófilos ≥ 1.500/mm3, plaquetas ≥ 100.000/mm3). Pacientes con creatinina plasmática ≤ 1,6 mg/dl, transaminasas ≤ 2.5 veces el LSN, bilirubina total≤ LSN, CPK ≤ 2.5 veces LSN, fosfatasa alcalina ≤ 2.5 veces el LSN son aceptables. Si el aumento de fosfatasa alcalina es > 2.5 veces el LSN, entonces la fracción hepática de la fosfatasa alcalina y/o GGT deben ser ≤ UNL.
• Hombres o mujeres fértiles deben usar un método efectivo de contracepción antes de empezar en el estudio, durante el mismo, y durante los 6 meses posteriores desde la finalización en el estudio. Mujeres fértiles que participen en el estudio deben realizarse una prueba de embarazo antes de empezar en el estudio.
• Función cardiaca normal, FEVI≥ 50% por ecocardiograma or MUGA.
• Se debe realizar serología de VHB y VHC antes de incluir al paciente en el estudio. Si HbsAg es positivo, se recomienda descartar la existencia de una fase replicativa (HbsAg*, DNA VHB+). Si fuera positivo no se recomienda la inclusión del paciente en el ensayo, y queda a criterio del investigador administrar el tratamiento preventivo con lamivudina. Si un posible paciente es positivo a anticuerpos anti-VHC, la presencia del virus será descartada con un PCR cualitativo, o el paciente no podrá ser incluido en el estudio (si no se puede realizar la prueba de PCR cualitativo en el paciente no podrá ser incluido en el estudio).
• El paciente debe haber recibido al menos una línea previa de quimioterapia.
• El paciente debe tener un Catéter Venoso Central para la administración del tratamiento.

Criterios de exclusión Cohortes C y D

• Tumor irresecable.
• Localización otra diferente de retroperitoneo.
• Más de una línea previa de quimioterapia para la enfermedad local, incluyendo trabectedina.
• Pacientes que recibieron tratamiento local: cirugía or radioterapia en el lecho tumoral.
• Estado funcional ≥ 2 (ECOG).
• Presencia de metástasis o afectación ganglionar del tumor.
• Historia previa de otra enfermedad neoplásica con menos de 5 años libre de enfermedad, a excepción de carcinoma de células basales o cáncer de cérvix in situ tratado adecuadamente.
• Enfermedad Cardiovascular significativa (ej, disnea > 2 NYHA).
• Enfermedad sistémica significativa grado 3 o mayor en la escala de NCI-CTCAE v4.03, que pueda limitar la disponibilidad del paciente o que a juicio del Investigador pueda contribuir en la toxicidad producida por el tratamiento del estudio.
• Infecciones virales, micóticas o bacterianas no controladas.
• Pacientes con VIH positivo.
• Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia
• Circunstancias psicológicas, familiares, sociales o geográficas que limiten la capacidad del paciente para cumplir con el protocolo o el consentimiento informado.
• Pacientes que han participado en otro ensayo clínico y/o han recibido otro producto de investigación en los 30 días previos a la inclusión en el ensayo.

Centros participantes

1. Hospital Son Espases, Mallorca-Dr Pablo Luna
2. Hospital Puerta de Hierro, Madrid- Dr Ricardo Cubedo
3. Hospital U. de Canarias, San Cristobal de la Laguna- Dra Josefina Cruz
4. Hospital Miguel Servet, Zaragoza- Dr Javier Martínez Trufero
5. Hospital Virgen del Rocio, Sevilla- Dr Javier Martín Broto
6. Hospital Vall d´Hebron, Barcelona- Dra Claudia Valverdeç
7. Hospital U La Paz, Madrid- Dr Andrés Redondo
8. Hospital U Gregorio Marañón, Madrid- Dra Rosa Álvarez
9. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona-Dr Antonio López Pousa
10. Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz-Dr Javier Martí-Broto
11. Istituto Nazionale dei Tumori, Milano- Dr Alessandro Gronchi
12. Istituto di Candiolo-IRCC, Candiolo- Dr Giovanni Grignani
13. Centro di Referimento Oncologico, Aviano- Dra Angela Buonadonna
14. Institut Bergonié, Bordeaux-Dr Antoine Italiano
15. Claude Bernard, Lyon- Dr Jean-Yves Blay

Situación actual de reclutamiento Cohorte A y B

Reclutamiento cerrado

Situación actual de reclutamiento Cohorte C

Reclutamiento abierto.

Situación actual de reclutamiento Cohorte D

Reclutamiento abierto.

Criterios de inclusión

Los pacientes deben cumplir todos los siguientes criterios de inclusión para ser elegibles a participar en este estudio:
• 1. Los pacientes deben proporcionar su consentimiento escrito previo a la realización de cualquier procedimiento específico del estudio. Asimismo, deben estar dispuestos a cumplir el tratamiento y el seguimiento. El consentimiento escrito debe obtenerse previamente al comienzo del proceso de screening. Los procedimientos que se lleven a cabo como parte de la gestión clínica rutinaria del paciente (por ejemplo, análisis de sangre, tests de imagen, etc.), obtenidos antes de la firma del consentimiento informado, podrán ser utilizados para el screening o como datos de inicio del estudio (baseline) siempre y cuando estos procedimientos se ajusten a lo especificado en el protocolo.
• 2. Edad: 18-80 años.
• 3. Diagnóstico histológico de sarcoma de partes blandas (sarcoma pleomófico desdiferenciado, leiomyosarcoma, sarcoma alveolar de partes blandas) u osteosarcoma confirmado por revisión patológica central previa al reclutamiento con una muestra de tumor de archivo. Un bloque de tejido de tumor en parafina debe ser proporcionado por todos los sujetos para una análisis de biomarcadores antes y (cuando sea posible) tras el tratamiento con el medicamento en investigación.
• 4. Enfermedad metastásica o avanzada en progresión en los últimos 6 meses.
• 5. Patientes que hayan recibido previamente antraciclinas.
• 6. Measurable disease according to RECIST 1.1 criteria.
• 7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status of 0-1.
• 8. Función hepática, renal, cardiaca y hematológica adecuada.
• 9. Tests de laboratorio:
  • Recuento total de neutrófilos ≥ 1,500/mm³
  • Recuento de plaquetas ≥ 100,000/mm³
  • Bilirubina ≤ 1.5 mg/dL
  • AST y ALT ≤ 2.5 veces sobre el límite de lo normal
  • Creatinina ≥ 1.5 mg/dL
• 10. Fracción de eyección ventricular izquierda ≥ 50% por electrocardiograma o escáner MUGA.
• 11. Las mujeres en edad fértil deben tener un test de serum o de orina de embarazo negative en las 24 horas previas al reclutamiento y deben estar de acuerdo en utilizar medidas de control de embarazo durante el estudio y hasta 3 meses después de haber terminado el tratamiento en estudio. Las mujeres embarazadas o en período de lactancia no pueden incluirse en el estudio. Tanto hombre o mujeres en edad reproductive deben estar de acuerdo en utilizar un método de contracepción eficaz.

Criterios de exclusión

Los pacientes que cumplan alguno de los siguientes criterios de inclusion no podrán ser elegibles a participar en este estudio:
• 1. Tres o más líneas previas de quimioterapia
• 2. Tratamiento previo con selinexor u otro tratamiento inhibidor de XPO1.
• 3. Cualquier condición médica o enfermedad que concurra (por ejemplo, hipertensión activa no controlada, diabetes activa no controlada, infección sistémica activa, etc.) que pueda interferir con los procedimientos del estudio.
• 4. Infección active no controlada que requiera de tratamiento antibiótico parenteral, antiviral o antifúngico, dentro de la semana previa al ciclo 1 día (C1D1). Los pacientes con antibióticos profilácticos o con una infección controlada dentro de la semana 1 previa al C1D1, son elegibles.
• 5. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
• 6. Body surface area (BSA)
• 7. Esperanza de vida inferior a 3 meses.
• 8. Cirugía mayor en las 4 semanas previas al C1D1.
• 9. Cualquier disfunción activa gastrointestinal que interfiera con la capacidad del paciente de tragar comprimidos, o disfunción que pudiera interferir con la absorción del tratamiento del estudio.
• 10. Incapacidad o falta de disposición a tomar la medicación complementaria tales como agentes anti-náuseas o anti-anorexia como recomienda la NCCN CPGO para la antiemesis y anorexia/caquexia (cuidados paliativos).
• 11. Cualquier otra condición activa médica o psiquiátrica seria, u otras condiciones o situaciones que, en opinión del investigador, pudieran interferir con el tratamiento, con su cumplimiento, o su capacidad de proporcionar el consentimiento informado.
• 12. Presencia de metastasis cerebral o del sistema nervioso central, a menos que estén controlados (los pacientes con metástasis tratadas y estables son elegibles)

Centros participantes

1. Hospital Clínico San Carlos, Madrid
2. Hospital Universitario La Paz, Madrid
3. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza
4. Hospital Universitario de Canarias, La Laguna (Santa Cruz de Tenerife)
5. Hospital Clínico Universitario, Valencia
6. Hospital Univ. Virgen de la Arrixaca, Murcia
7. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona
8. Hospital Universitario Vall d'Hebron, Barcelona
9. Hospital Universitario Donostia, San Sebastián
10. Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz, Madrid

Situación actual de reclutamiento

Reclutamiento abierto

Criterios de inclusión, cohortes 1-6

• 1. Los pacientes (o tutores legales) deben proporcionar consentimiento informado por escrito previo al inicio de realizar cualquier prueba específica del estudio y debe querer cumplir con el tratamiento y seguimiento tras el tratamiento. El consentimiento informado debe obtenerse previo al comienzo de los procesos de selección de pacientes para el estudio. Las pruebas que se realicen como parte del tratamiento clínico rutinario del paciente (por ejemplo, test de sangre, pruebas radiológicas, etc.) y obtenidas previamente a la firma del consentimiento informado podrían utilizarse para la selección del paciente o tomar datos para el inicio del estudio siempre que estos se hayan realizado siguiendo las indicaciones especificadas en el protocolo.
• 2. Edad: de 12 a 80 años.
• 3. El diagnóstico de condrosarcoma convencional de alto grado (grados 2 o 3) y del condrosarcoma desdiferenciado, del condrosarcoma mixoide extraesquelético, sarcomas vasculares (incluido el angiosarcoma, el hemangioendotelioma y los sarcomas íntimos), del tumor fibroso solitario (excluyendo el SPB desdiferenciado), el sarcoma de partes blandas alveolar y el sarcoma de célula clara será confirmada por revisión patológica central.
• 4. Los bloques de tumor en parafina son obligatorios y deberán proporcionarlos todos los sujetos sin excepción para el análisis con biomarcadores previos al tratamiento (primera biopsia) y al final del mes 3 o antes (segunda biopsia).
• 5. Enfermedad metastásica o localmente avanzada irresecable en los últimos 6 meses de acuerdo a RECIST 1.1. Pueden ser elegibles pacientes con diagnóstico reciente de enfermedad metastásica (si no son candidatos para tratamiento basado en antracilinas).
• Los pacientes deben haber recibido previamente al menos antraciclinas. Los pacientes de las cohortes de subtipos sensibles a terapia antiangiogénica (SPB, ASPS, CCS, EMC o CS/DDCS convencional), son elegibles incluso sin no han sido tratados previamente.
• 7. Se permite terapia previa con antiangiogénicos.
• 8. Enfermedad que se pueda medir de acuerdo a criterios RECIST 1.1.
• 9. Performance Status de 0-1 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• 10. Adecuada función adecuada hepática, renal, cardiaca y hematológica.
• 11. Tests de laboratorio:
  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,200/mm³
  • Recuento de plaquetas ≥ 100,000/mm³
  • Bilirrubina ≤ 1.5 mg/dL
  • PT y INR ≤ 1.5 en la ausencia de tratamiento anticoagulante
  • AST y ALT ≤ 2.5 tiempos por encima del límite o normales
  • Creatinina ≤ 1.5 mg/dL (o aclaramiento de Cr ≥ 60 ml/min)
  • Calcio ≤ 12 mg/dL
• 12. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 50% por ecocardiograma o ventriculografía nuclear (MUGA scan).
• 13. Las mujeres en edad fértil deben tener un test negativo de embarazo dentro de los 7 días previos a la participación en el ensayo clínico y deben estar de acuerdo en usar medidas contraceptivas durante el tratamiento y durante los 6 meses siguientes al tratamiento. No pueden estar embarazadas ni en período de lactancia al comenzar su participación en el estudio. Las mujeres u hombres en edad reproductiva deben estar de acuerdo en usar métodos contraceptivos eficaces.

Criterios de Exclusión, cohortes 1-6

• 1. Cuatro o más líneas previas de quimioterapia.
• 2. Previous anti-programmed death-1 (PD-1), anti-programmed death-ligand 1 (PD-L1), anti PD-L2 or anti CTLA-4 antibody.
• 3. Evento anterior de efecto adverso inmuno-relacionado (Grado 3 o más altos de neumonitis inmuno-relacionada, hepatitis, colitis, endocrinopathy) con inmunoterapia anterior (por ejemplo: vacuna, citoquinas, etc.).
• 4. Enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada.
• 5. Condición que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (equivalentes a > 10 mg al día) u otra medicación inmunosupresora dentro de los 14 días de administración del fármaco del estudio. Esteroides inhalados o tópicos y dosis de reemplazo adrenal > 10 mg al día se permiten equivalentes a prednisona en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
• 6. Uncontrolled intercurrent illness including (not limited to): symptomatic congestive heart failure (CHF) (New York Heart Association [NYHA] III/IV), unstable angina pectoris or coronary angioplasty, or stenting within 24 weeks prior to registration, unstable cardiac arrhythmia (ongoing cardiac dysrhythmias of NCI-CTCAE] version 4.0 Grade >= 2), known psychiatric illness that would limit study compliance, intra-cardiac defibrillators, known cardiac metastases, or abnormal cardiac valve morphology (>= Grade 3).
• 7. Test positivo de antígeno de superficie del virus de hepatitis B (HBV sAg) o ácido ribonucleico de virus de hepatitis C (antcuerpo HCV) indicando infección aguda o crónica.
• 8. Otra enfermedad dentro de los 6 meses anteriores, incluidas las siguientes: - Infarto de miocardio, - Angina severa o inestable, - Injerto de derivación de arteria coronaria o periférica, insuficiencia cardíaca sintomática, - Accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, - Embolismo pulmonar
• 9. Evidencia de diátesis hemorrágica.
• 10. Hipertensión no controlada, definida como presión arterial > 150/100 mm Hg a pesar de tratamiento médico óptimo.
• 11. Anormalidad preexistente en la tiroides, definida como función tiroidal anormal a pesar de medicación.
• 12. Intervalo prolongado de QTc (por ejemplo: QTc > 450 mseg para hombres o QTc > 470 mseg para mujeres) en la ECG basal.
• 13. Hemorragia ≥ Grado 3 en las 4 semanas previas.
• 14. Historial de alergia a componentes del fármaco del estudio.
• 15. Anticoagulantes debido a eventos trombóticos, a excepción de trombosis venosa profunda en extremidades, con una dosis estable de heparina de bajo peso en ausencia de hemorragias secundarias.
• 16. Historial de otro cáncer en los 5 años previos a excepción de carcinoma escamoso o de célula de la piel tratado adecuadamente de cáncer de cérvix in situ.
• 17. Presencia de metástasis en el cerebro o en el sistema nervioso central, a menos que estén controlados (completamente resecados o irradiados y/o asintomáticos, sin necesidad de esteroides).
• 18. No estar dispuesto a participar en el estudio traslacional (al no proporcionar las biopsias obligatorias al inicio y en la semana 13).

Centros participantes

• H. Univ. Virgen del Rocío, Sevilla
• H. Univ. 12 de Octubre, Madrid
• H. Univ. La Paz, Madrid
• H. Univ. Vall d’Hebrón, Barcelona
• H. de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona
• H. Univ. i Politècnic La Fe, Valencia
• H. Univ. Miguel Servet, Zaragoza

Situación actual de reclutamiento

Reclutamiento abierto

Criterios de Inclusión Fase I

• 1. El/la paciente debe proporcionar el consentimiento informado previamente a la realización de cualquier procedimiento específico del estudio y debe estar dispuesto/a a cumplir con el tratamiento y el seguimiento. El consentimiento informado debe haberse obtenido previamente al inicio del procedimiento de screening. Los procedimientos realizados como parte de la gestión clínica rutinaria del paciente (p. ej. Análisis de sangre, tests de imágenes, etc.) y obtenidos previamente a la firma del consentimiento informado pueden ser utilizados para los propósitos de evaluación basal siempre que se hayan realizado de acuerdo al protocolo.
• 2. Edad ≥ 18 años.
• 3. Diagnóstico de sarcoma de partes blandas avanzado/metastásico (sarcoma pleomórfico no diferenciado, leiomiosarcoma, liposarcoma mixoide y mixoide hipercelular, mixofibrosarcoma, sarcoma NOS, sarcoma sinovial, fibrosarcoma o tumor maligno de vaina nerviosa) confirmado por revisión patológica central.
• 4. Todos los sujetos sin excepción deben proporcionar un tejido de tumor en parafina (FFPE) para revisión central de Anatomía Patológica y para el estudio traslacional. Si la biopsia de archivo no está disponible o tiene una antigüedad superior a 3 meses, el paciente debe estar dispuesto a volver a realizar una biopsia del tumor primario o metastásico previa al tratamiento (biopsia basal) dentro de los 28 días previos al reclutamiento.
• 5. El/la paciente debe estar dispuesto/a a que se le realice una segunda biopsia obligatoriamente antes de iniciar el 3er ciclo y estar de acuerdo a que esta muestra se utilice para el estudio traslacional.
• 6. Enfermedad medible de acuerdo a criterios RECIST v1.1.
• 7. Performance Status 0-1 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• 8. El/La paciente debe ser naïve a cualquier tratamiento previo con antraciclinas (ni siquiera quimioterapia adyuvante).
• 9. Función adecuada de órganos (hepática, renal, cardiaca y hematológica).
• 10. Análisis de laboratorio:
  1. Recuento de neutrófilos absoluto ≥ 1,200/mm³
  2. Recuento de plaquetas ≥ 100,000/mm³
  3. Hg > 9 g/dL
  4. Bilirrubina ≤ 1.5 mg/dL
  5. PT y INR ≤ 1.5
  6. AST y ALT ≤ 2.5 veces ULN
  7. Creatinina ≤ 1.5 mg/dL o aclaración de creatinina estimada ≥ 60 mL/min
  8. Glucosa en sangre < 150 mg/dL
• 11. Fracción de eyección ventricular izquierda ≥ 50% por ecocardiograma o MUGA evaluado dentro de los 28 días previos al reclutamiento.
• 12.Las mujeres con posibilidad de quedarse embarazadas deben tener un resultado negativo de test de embarazo de serum dentro de los 7 días previos al reclutamiento. Las pacientes no deben estar embarazadas ni amamantar al entrar en el estudio.
• 13. Las mujeres y los hombres con posibilidad de procrear deben estar de acuerdo en utilizar un método contraceptivo efectivo durante el tratamiento del estudio y durante los 3 meses posteriores a haber recibido la última dosis del fármaco del estudio.

Criterios de Exclusión Fase I

• 1. Diagnóstico distinto a los subtipos histológicos elegibles.
• 2. Tratamiento previo con doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina y/u otras antraciclinas o cualquier otra terapia sistémica. La excepción es previa terapia sistémica para un neoplasma previo (ver criterio 10 de exclusión).
• 3. Enfermedad intercurrente no controlada incluyendo (y no limitada a): fallo cardiaco congestivo sintomático (CHF) (New York Heart Association [NYHA] III/IV), angina de pecho no estable o angioplastia coronaria o stent dentro de las 24 semanas previas al reclutamiento, arritmia cardiaca inestable (disritmia cardiaca en curso de NCI CTCAE versión 5.0 Grado >= 2), enfermedad psiquiátrica conocida que limitaría su cumplimiento, desfibriladores intracardiacos, metástasis cardiaca conocida o morfología anormal de la válvula cardiaca (>= Grade 3).
• 4. Deben realizarse serologías de HBV y HCV previa a la inclusión del/de la paciente. Si diera positivo en HbsAg se recomienda rechazar la existencia de fase replicativa (HbaAg+, DNA VHB+). Si dieran positivo, no se rcomienda la inclusión del/de la paciente en el estudio, quedando a discreción del/de la investigador/a el tratamiento preventivo con lamivudina. Si un/a paciente potencial es positivo en anticuerpos anti-HCV, debe descartarse la presencia del virus con una PCR cualitativa, de lo contrario el/la paciente NO debe incluirse en el estudio (si no se puede realizar una PCR cualitativa, el/la paciente no debe entrar en el estudio).
• 5. Cualquiera de las siguientes enfermedades en los 6 meses previos:
  1. Infarto de miocardio
  2. Angina severa o inestable
  3. Bypass coronario o de la arteria periférica
  4. Accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio (TIA)
  5. Embolismo pulmonar
• 6. Evidencia de diátesis hemorrágica
• 7. Disritmias cardiacas en curso > Grado 2.
• 8. Intervalo QTc prolongado (p. ej.: QTc > 450 milisegundos para hombres o QTc > 470 mseg para mujeres en ECG basal.
• 9. Historial de alergia a componentes del fármaco del estudio.
• 10. Historial de otro cáncer a excepción de carcinoma de células basales tratado adecuadamente o cáncer cervical in situ, o con intervalo libre de recaída superior a 3 años tras tratamiento del cáncer primario sin riesgo sustancial de recaída.
• 11. Presencia de metástasis cerebral o en el sistema nervioso central en el momento del reclutamiento.
• 12. El/La paciente no está dispuesto/a a proporcionar las muestras tumorales obligatorias para el traslacional o las biopsias (si necesarias) no se pueden realizar fácilmente.

Criterios de Inclusión Fase II

• 1. El/la paciente debe proporcionar el consentimiento informado por escrito previamente a la realización de cualquier procedimiento específico del estudio y debe estar dispuesto/a a cumplir con el tratamiento y el seguimiento. El consentimiento informado debe haberse obtenido previamente al inicio del procedimiento de screening. Los procedimientos realizados como parte de la gestión clínica rutinaria del paciente (p. ej. Análisis de sangre, tests de imágenes, etc.) y obtenidos previamente a la firma del consentimiento informado pueden ser utilizados para los propósitos de evaluación basal siempre que se hayan realizado de acuerdo al protocolo.
• 2. Edad ≥ 18 años.
• 3. Diagnóstico de sarcoma de partes blandas avanzado/metastásico (sarcoma pleomórfico no diferenciado o leiomiosarcoma) confirmado por revisión patológica central.
• 4. Todos los sujetos sin excepción deben proporcionar un tejido de tumor en parafina (FFPE) para revisión central de Anatomía Patológica y para el estudio traslacional. Si la biopsia de archivo no está disponible o tiene una antigüedad superior a 3 meses, el/la paciente debe estar dispuesto/a a volver a realizar una biopsia del tumor primario o metastásico previa al tratamiento (biopsia basal) dentro de los 28 días previos al reclutamiento.
• 5. Enfermedad medible de acuerdo a criterios RECIST v1.1.
• 6. Performance Status 0-1 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• 7. El/La paciente debe ser naïve a cualquier tratamiento previo con antraciclinas (ni siquiera quimioterapia adyuvante).
• 8. Función adecuada de órganos (hepática, renal, cardiaca y hematológica)
• 9. Análisis de laboratorio:
  1. Recuento de neutrófilos absoluto ≥ 1,200/mm³
  2. Recuento de plaquetas ≥ 100,000/mm³
  3. Hg > 9 g/dL
  4. Bilirrubina ≤ 1.5 mg/dL
  5. PT y INR ≤ 1.5
  6. AST y ALT ≤ 2.5 veces ULN
  7. Creatinina ≤ 1.5 mg/dL o aclaración de creatinina estimada ≥ 60 mL/min
  8. Glucosa en sangre < 150 mg/dL
• 10. Fracción de eyección ventricular izquierda ≥ 50% por ecocardiograma o MUGA evaluado dentro de los 28 días previos al reclutamiento.
• 11. Las mujeres con posibilidad de quedarse embarazadas deben tener un resultado negativo de test de embarazo de serum dentro de los 7 días previos al reclutamiento. Las pacientes no deben estar embarazadas ni amamantar al entrar en el estudio.
• 12. Las mujeres y los hombres con posibilidad de procrear deben estar de acuerdo en utilizar un método contraceptivo efectivo durante el tratamiento del estudio y durante los 3 meses posteriores a haber recibido la última dosis del fármaco del estudio.

Criterios de Exclusión Fase II

• 1. Diagnóstico de cualquier sarcoma distinto a sarcoma pleomórfico no diferenciado o liomiosarcoma.
• 2. Tratamiento previo con doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina y/u otras antraciclinas o cualquier otra terapia sistémica. La excepción es previa terapia sistémica para un neoplasma previo (ver criterio de exclusión 10), si está controlado, mientras no incluya antraciclinas.
• 3. Enfermedad intercurrente no controlada incluyendo (y no limitada a): fallo cardiaco congestivo sintomático (CHF) (New York Heart Association [NYHA] III/IV), angina de pecho inestable o angioplastia coronaria o stent dentro de las 24 semanas previas al reclutamiento, arritmia cardiaca inestable (disritmia cardiaca en curso de NCI CTCAE versión 5.0 Grado >= 2), enfermedad psiquiátrica conocida que limitaría su cumplimiento, desfibriladores intracardiacos, metástasis cardiaca conocida o morfología anormal de la válvula cardiaca (>= Grade 3).
• 4. Deben realizarse serologías de HBV y HCV previa a la inclusión del/de la paciente. Si diera positivo en HbsAg se recomienda rechazar la existencia de fase replicativa (HbaAg+, DNA VHB+). Si dieran positivo, no se rcomienda la inclusión del/de la paciente en el estudio, quedando a discreción del/de la investigador/a el tratamiento preventivo con lamivudina. Si un/a paciente potencial es positivo en anticuerpos anti-HCV, debe descartarse la presencia del virus con una PCR cualitativa, de lo contrario el/la paciente NO debe incluirse en el estudio (si no se puede realizar una PCR cualitativa, el/la paciente no debe entrar en el estudio).
• 5. Cualquiera de las siguientes enfermedades en los 6 meses previos:
  1. Infarto de miocardio
  2. Angina severa o inestable
  3. Bypass coronario o de la arteria periférica
  4. Accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio (TIA)
  5. Embolismo pulmonar
• 6. Evidencia de diátesis hemorrágica.
• 7. Disritmias cardiacas en curso > Grado 2.
• 8. Intervalo QTc prolongado (p. ej.: QTc > 450 milisegundos para hombres o QTc > 470 mseg para mujeres en ECG basal.
• 9. Historial de alergia a componentes del fármaco del estudio.
• 10. Historial de otro cáncer a excepción de carcinoma de células basales tratado adecuadamente o cáncer cervical in situ, o con intervalo libre de recaída superior a 3 años tras tratamiento del cáncer primario sin riesgo sustancial de recaída.
• 11. Presencia de metástasis cerebral o en el sistema nervioso central en el momento del reclutamiento.
• 12. El/La paciente no está dispuesto/a a proporcionar las muestras tumorales obligatorias para el traslacional o las biopsias (si necesarias) no se pueden realizar fácilmente.

Centros participantes

• Hospital Univ. Fundación Jiménez Díaz, Dr. J. Martín Broto
• Hospital Clínico San Carlos, Madrid
• Hospital Univ. La Paz, Madrid
• Hospital General Universitario, Valencia

Situación actual de reclutamiento

Próxima apertura.

Criterios de inclusión

• 1. Los pacientes deben proporcionar consentimiento informado previamente a la realización de las pruebas específicas del estudio y deben estar dispuestos a cumplir con el tratamiento y seguimiento. El consentimiento informado debe obtenerse previamente a comenzar el proceso de screening. Los procedimientos que se realicen como parte de la gestión de rutina clínica del paciente (p.ej. análisis de sangre, pruebas de imagen, etc.) y que se obtengan previamente a que el/la paciente firme el consentimiento informado pueden utilizarse como pruebas de screening o del momento basal siempre que estos procediminetos se realicen según lo especificado en el protocolo.
• 2. Edad: 16-75 años.
• 2. Diagnóstico central histológicamente confirmado de sarcoma de partes blandas avanzado no resecable o metastásico que no sea candidato a tratamiento curativo con cirugía o radioterapia.
• 3. Los pacientes deben tener un diagnóstico de sarcoma de partes blandas (cohorte A), o tumor óseo (osteosarcoma, condrosarcoma) (cohorte B) o sarcomas de células redondas pequeñas (sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, tumores desmoplásticos de célula redonda pequeña y otros sarcomas de célula redonda pequeñas) (cohorte C), con metástasis o enfermedad localmente avanzada y que no sean candidatos a metastasectomía o resección quirúrgica o metastasectomía no recomendada oncológicamente. Se realizará un diagnóstico centralizado y la confirmación centralizada del diagnóstico será requerida previa al reclutamiento (una muestra de tumor debe estar disponible y enviarse durante el screening).
• 4. La distribución de la enfermedad permite encontrarse con restricciones de tejido normal de radioterapia. El radioterapeuta debe confirmar este punto, teniendo en cuenta que la dosis para las extremidades ser&oaacute; de 45 Gy mientras que cuando no se trate de extremidades, será de 30 Gy.
• 5. Aquellas lesiones consideradas para radioterapia deben estar relacionadas con un síntoma clínicamente relevante. No es necesario irradiar todas las lesiones dentro de un mismo órgano. Se desaconseja la irradiación de lesiones pulmonares con infiltración pleural serosa.
• 6. Los pacientes deben tener documentada la progresión de la enfermedad dentro de los 6 meses previos a su entrada en el estudio.
• 7. El/La paciente debe haber sido considerado/a elegible para quimioterapia sistémica. Los pacientes deberían haber recibido al menos una línea de terapia sistémica (basada en antraciclinas en el caso de SPB Cohorte A, a menos que el/la paciente no sea candidato/a a tratamiento con antraciclinas), con un máximo de tres líneas previas para enfermedad advanzada/metastásica se permiten mientras que no se haya incluido trabectedina.
• 8. Tipos de sarcoma elegibles: Sarcomas de Partes Blandas, tumores óseos (osteosarcoma, chondrosarcoma, sarcomas de célula redonda pequeña (sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, tumores desmoplásicos de células redondas pequeñas y otros sarcomas de células redondas pequeñas).
• 9. Enfermedad medible, según criterios RECIST v1.1.
• 10. Performance status ≤ 1 (ECOG).
• 11. Funciones respiratorias adecuadas: FEV1 > 1L; DLCO > 40% (pacientes con lesiones diana pulmonares).
• 12. Función de médula ósea adecuada (son aceptables: hemoglobina ≥ 9 g/dL, leucocitos ≥ 3,000/mm3, recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,500/mm3, plaquetas ≥ 100,000/mm3). Los pacientes con aclaración estimada de creatinina (basada en Cockroft y Gault) ≥ 30 ml/min, albúmina ≥ 25 g/dL, ALT y AST ≤ 2.5 veces la ULN, bilirrubina total ≤ ULN, CPK ≤ 2.5 veces ULN, fosfatasa alcalina ≤ 2.5 veces la ULN. Si el incremento de la fosfatasa alcalina es > 2.5 veces la ULN, entonces la fracción hepática de fosfatasa alcalina y/o GGT debe ser ≤ ULN.
• 13. Los hombres y mujeres con posibilidad de procrear deben emplear un método anticonceptivo efectivo antes de entrar en el estudio, durante el tratamiento en el ensayo y durante los 6 meses posteriores tras la última dosis de trabectedina. Las mujeres con posibilidad de quedarse embarazadas deben tener un test de orina de embarazo negativo antes de su entrada en el estudio.
• 14. Función cardiaca normal con un LVEF ≥ 50% por elcocardiograma o MUGA.
• 15. Las serologías HBV y HCV deben realizarse previamente al reclutamiento. Si HbsAg es positivo se recomienda eliminar la existencia de fase replicativa (HbaAg+, DNA VHB+). Si estas son positivas no se recomienda la inclusión, quedando a discreción del investigador el tratamiento preventivo con lamivudina. Si un paciente potencial es positivo en anticuerpos anti-HCV, la presencia del virus debería descartarse con una PCR cualitativa, de lo contrario, el/la paciente NO debería incluirse en el estudio (si no se puede realizar una PCR cualitativa, el paciente no podrá entrar en el estudio).
• 11. El paciente debe tener un cateter venoso central para el tratamiento, requerido para la administración de trabectedina.

Criterios de Exclusión

• 1. Tratamiento previo con trabectedina con radioterapia (esta última solamente en caso de que el tratamiento radioterápico previo no permita el tratamiento con radioterapia de este estudio debido a restricción de tejido).
• 2. No se permite la inclusión del hígado en campos de irradiación, ni siquiera parcialmente.
• 3. Restricción de tejido normal para radioterapia.
• 4. Performance status ≥ 2 (ECOG).
• 5. Bilirrubina en plasma > ULN.
• 6. Aclaramiento de creatinina <30ml/min.
• 7. Historial de otra enfermedad neoplásica con la excepción de carcinoma de célula basal o cácner cervical in situ tratado adecuadamente o sin evidencia de recurrencia durante más de 5 años tras tratamiento de tumor primario.
• 8. Enfermedad pulmonar Obstructiva Crónica Severa (COPD) u otra enfermedad severa pulmonar.
• 9. Enfermedad cardiovascular significativa (por ejemplo, disnea > 2 NYHA).
• 10. Enfermedades sistémicas significativas grado 3 o superior en la escala NCI-CTCAE v5.0, que limite la disponibilidad del paciente o que a criterio del investigador contribuya significativamente a la toxicidad del tratamiento.
• 11. Infecciones bacterianas, micóticas o virales no controladas.
• 12. Test positivo de infección del virus de inmunodeficiencia humana (VIH).
• 13. Mujeres embarazadas o que estén amamantando.
• 14. Circunstancias psicológicas, familiares, sociales o geográficas que limiten la capacidad del paciente para cumplir con el protocolo o con el consentimiento informado.
• 15. Los pacientes que hayan participado en otro ensayo clínico y/o hayan recibido otro producto en investigación en los 30 días previos al reclutamiento.
• 16. Histologías que no sean las descritas en los criterios de inclusión.

Centros participantes

• H. Univ. La Paz, Madrid
• H. Univ. de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona
• Fundación Jiménez Díaz, Madrid
• H. Univ. Vall d’Hebrón, Barcelona
• H. Univ. de Canarias, Santa Cruz de Tenerife
• H. General Univ. Gregorio Marañón, Madrid
• H. Clínico San Carlos, Madrid

Situación actual de reclutamiento

Reclutamiento abierto.

Criterios de inclusión, cohortes A, B, E y F (PM14 monoterapia en enfermedad avanzada)

• 1. El/La paciente debe firmar voluntariamente el consentimiento informado antes de que se le realice cualquier test del estudio que no sea parte de práctica clínica habitual.
• 2. Edad: de 18 a 75 años.
• 3. Los pacientes deben tener un diagnóstico de sarcoma de partes blandas con metástasis y no deber ser candidatos a metastasectomía o resección quirúrgica o no recomendable oncológicamente que se les realice una metatasectomía. Se realizará una confirmación centralizada del diagnóstico y la muestra de tumor debe estar disponible y enviada previa a su inclusión para esta finalidad.
• 4. El diagnóstico centralizado de sarcoma incluye: sarcoma pleomórfico indiferenciado (UPS), mixofibrosarcoma, leiomiosarcoma, fibrosarcoma epitelioide esclerosante, sarcoma sinovial, tumores malignos de vaina nerviosa periférica, sarcoma no especificado, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma pleomórfico, liposarcoma pleomórfico, sarcoma epitelioide, sarcoma de célula clara, características de tumor fibroso solitario desdiferenciado o agresivo, condrosarcoma mixoide extraesquelético, angiosarcoma, hemangioendotelioma epitelioide… Debe confirmarse el diagnóstico centralizado de DD liposarcoma o liposarcoma mixoide/hipercelular o leiomiosarcoma para pacientes en la cohorte E.
• 5. Los pacientes deben haber recibido una línea de quimioterapia previa en enfermedad avanzada a menos que fuera una contraindicación o que no estuviera indicado.
• 6. Debe documentarse progresión de enfermedad radiológica dentro de los 6 meses previos a la entrada en el estudio.
• 7. El paciente debe ser considerado eligible para quimioterapia sistémica. Se permite un máximo de dos líneas previas para enfermedad avanzada/metastásica.
• 8. Enfermedad que se pueda medir de acuerdo a criterios RECIST 1.1.
• 9. Performance Status ≤ 1 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• 10. Adecuada función de médula ósea (hemoglobina >10 g/dL, neutrófilos ≥ 1,500/mm3, plaquetas ≥ 100,000/mm3). Son aceptables pacientes con aclaramiento de creatinina ≥ 30 mL/min (fórmula Cockcroft y Gault), transaminasas ≤ 2.5 veces ULN, bilirrubina total ≤ ULN.
• 11. Los hombres y mujeres con posibilidad de procrear deben emplear un método contraceptivo efectivo antes de su entrada en el estudio, durante el mismo y hasta 3 meses después de finalizar el tratamiento del estudio los hombres y hasta 6 meses después las mujeres. Las mujeres que puedan quedarse embarazadas deben tener un test de embarazo de serum u orina con resultado negativo antes de su inclusión en el estudio.
• 12. Función cardiaca normal con un LVEF ≥ 50% por ecocardiograma o MUGA.
• 13. Las serologías HBV y HCV deben realizarse previamente a la inclusión del/de la paciente en el estudio. Si HbsAg es positivo se recomienda eliminar la existencia de fase replicativa (HbaAg+, DNA VHB+). Si fueran positivos, no se recomienda la inclusión, quedando a la discreción del investigador el tratamiento preventivo con lamivudina. Si un paciente potencial es positivo en anticuerpos anti-HCV, la presencia del virus debe descartarse con una PCR cualitativa, de lo contrario el paciente no debe incluirse en el estudio (si no puede realizarse una PCR cualitativa entonces el paciente no podrá entrar en el estudio).
• 14. El/La paciente debe tener un cateter venoso central para el tratamiento de PM14.

Criterios de Exclusión, cohortes A, B, E y F (monoterapia con PM14 en enfermedad avanzada)

• 1. Performance status ≥ 2 (ECOG).
• 2. Bilirrubina en plasma > ULN.
• 3. Creatinina > 1.6 mg/dL.
• 4. Historial de otro tipo de cáncer con menos de 5 años libre de enfermedad con la excepción de carcinoma basocelular adecuadamente tratado o cáncer cervical in situ.
• 5. Pacientes que no proporcionen el consentimiento informado para las muestras biológicas requeridas (incluyendo aquellas requeridas para el estudio traslacional) no pueden participar en el estudio.
• 6. Enfermedad cardiovascular significativa (por ejemplo, disnea > 2 NYHA).
• 7. Enfermedades sistémicas significativas grado 3 o superior en la escala NCI-CTCAE v5.0, que limiten la disponibilidad del/de la paciente o, que a juicio del investigador, puedan contribuir significativamente a toxicidad de tratamiento.
• 8. Infecciones no controladas bacterianas, micóticas o virales,
• 9. Mujeres embarazadas o que amamanten.
• 10. Circunstancias psicológicas, familiares, sociales o geográficas que limiten la capacidad del paciente para cumplir con el protocolo o con el consentimiento informado.
• 11. Pacientes que participen en otro ensayo clínico o que a los que se administre otro producto en investigación.
• 12. Pacientes que hayan participado en otro ensayo clínico y/o hayan recibido otro producto en investigación en los 30 días previos a su inclusión en el estudio.
• 13. Histologías distintas a las descritas en los criterios de inclusión.

Criterios de inclusión, cohorte C

• 1. El/La paciente debe firmar voluntariamente el consentimiento informado antes de que se le realice cualquier test del estudio que no sea parte de práctica clínica habitual.
• 2. Edad: de 18 a 75 años.
• 3. Los pacientes deben tener un diagnóstico de sarcoma de partes blandas avanzado, o de cabeza y cuello recurrente que se pueda volver a irradiar u otro tumor sólido avanzado o metastásico no candidato a metasectomía o resección quirúrgica o que no se recomiende oncológicamente la mestasectomía. Se realizará un diagnóstico centralizado y la muestra de tumor debe estar disponible y enviarse previa a la inclusión del paciente en el estudio con esta finalidad. Para la fase II, únicamente se reclutarán pacientes con sarcomas de partes blandas.
• 4. Los pacientes deben haber recibido una línea de quimioterapia previa en enfermedad avanzada.
• 5. La distribución de la enfermedad debe permitir encontrarse con restricciones normales de tejido en radioterapia. El oncólogo radioterápico debe confirmar este punto en cada centro participante.
• 6. La diseminación metastásica podría estar presente en varios órganos (p. ej. pulmones y fosa pélvica). Sin embargo, no todas las localizaciones tienen que irradiarse.
• 7. Aquellas lesiones que se consideren para radioterapia deben tener síntomas relacionados (para el fase II).
• 8. Se permite que no todas las lesiones estén en campos irradiados. Como norma general, la prioridad es seleccionar, como lesiones a irradiar, aquellas con mayor aumento de tamaño o lesiones mayores si están relacionadas con los síntomas. Se desaconseja la irradiación de lesiones pulmonares con infiltración pleural serosa.
• 9. La progresión de enfermedad radiológica debe documentarse dentro de los 6 meses previos a la entrada del paciente en el estudio.
• 10. El/La paciente debe haber sido considerado elegible para quimioterapia sistémica. Se permite un máximo de dos líneas previas para enfermedad avanzada/metastásica.
• 11. Los siguientes subtipos histológicos pueden incluirse en el fase II (previo al reclutamiento es necesaria la revisión de Anatomía Patológica central): sarcoma pleomórfico indiferenciado (UPS), leiomiosarcoma, angiosarcoma, hemangioendotelioma epitelial, liposarcoma y sus variantes (bien diferenciado, desdiferenciado, mixoide/células redondas, pleomórfico), sarcoma sinovial, fibrosarcoma y sus variantes (fibrosarcoma epitelial/sarcoma fibromixoide de bajo grado), tumor fibroso solitario, tumor de la vaina nerviosa periferal maligno (MPNST), mixofibrosarcoma, sarcoma epitelioide y (NOS) sarcoma no clasificado.
• 12. Enfermedad medible según criterios RECIST v1.1.
• 13. Performance status ≤1 (ECOG).
• 14. Funciones respiratorias adecuadas: FEV1 > 1L; DLco > 40% (pacientes con lesiones diana pulmonares).
• 15. Función adecuada de médula ósea (hemoglobina > 10 g/dL, neutrófilos ≥ 1,500/mm3, plaquetas ≥ 100,000/mm3). Pacientes con aclaramiento de creatinina ≥ 30 mL/min (fórmula de Cockcroft y Gault), transaminasas ≤ 2.5 veces la ULN, bilirrubina total ≤ ULN son aceptables.
• 16. Los hombres o mujeres con posibilidad de procrear deben emplear un método contraceptivo efectivo antes de entrar en el estudio, durante el mismo y hasta 3 meses (los hombres) y 6 meses (las mujeres) tras finalizar el tratamiento del estudio. Las mujeres que pueden quedarse embarazadas deben tener un test de embarazo de serum u orina con resultado negativo antes de entrar en el estudio.
• 17. Función cardiaca normal con un LVEF ≥ 50% por ecocardiograma o MUGA.
• 18. Las serologías HBV y HCV deben realizarse previamente a la inclusión del/de la paciente en el estudio. Si HbsAg es positivo se recomienda eliminar la existencia de fase replicativa (HbaAg+, DNA VHB+). Si fueran positivos, no se recomienda la inclusión, quedando a la discreción del investigador el tratamiento preventivo con lamivudina. Si un paciente potencial es positivo en anticuerpos anti-HCV, la presencia del virus debe descartarse con una PCR cualitativa, de lo contrario el paciente NO debe incluirse en el estudio (si no puede realizarse una PCR cualitativa entonces el paciente no podrá entrar en el estudio).
• 19. El/La paciente debe tener un cateter venoso central para el tratamiento de PM14.

Criterios de Exclusión, cohorte C

• 1. Tratamiento previo con radioterapia (excepto si los tratamientos previos de radioterapia más los tratamientos de radioterapia planificados en el estudio pueden dar lugar a restricción del tejido)
• 2. Performance status ≥ 2 (ECOG).
• 3. Bilirrubina en plasma > ULN.
• 4. Creatinina > 1.6 mg/dL.
• 5. Historial de otro tipo de cáncer con menos de 5 años libre de enfermedad con la excepción de carcinoma basocelular adecuadamente tratado o cáncer cervical in situ.
• 6. Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica severa u otras enfermedades pulmonares severas.
• 7. Enfermedad cardiovascular significativa (por ejemplo, disnea > 2 NYHA).
• 8. Enfermedades sistémicas significativas grado 3 o superior en la escala NCI-CTCAE v5.0, que limiten la disponibilidad del/de la paciente o que, a juicio del investigador, puedan contribuir significativamente a toxicidad de tratamiento.
• 9. Pacientes que no proporcionen el consentimiento informado para las muestras biológicas requeridas (incluyendo aquellas requeridas para el estudio traslacional) no pueden participar en el estudio.
• 10. Infecciones no controladas bacterianas, micóticas o virales,
• 11. Mujeres embarazadas o que amamanten.
• 12. Circunstancias psicológicas, familiares, sociales o geográficas que limiten la capacidad del paciente para cumplir con el protocolo o con el consentimiento informado.
• 13. Pacientes que participen en otro ensayo clínico o que a los que se administre otro producto en investigación.
• 14. Pacientes que hayan participado en otro ensayo clínico y/o hayan recibido otro producto en investigación en los 30 días previos a su inclusión en el estudio.
• 15. Histologías distintas a las descritas en los criterios de inclusión.

Criterios de inclusión, cohorte D (PM14 y radioterapia en enfermedad localizada)

• 1. El/La paciente debe firmar voluntariamente el consentimiento informado antes de que se le realice cualquier test del estudio que no sea parte de práctica clínica habitual.
• 2. Edad: de 18 a 75 años.
• 3. Los pacientes deben tener un diagnóstico de sarcoma de partes blandas localizado que carezca de uno o más de los siguientes criterios de riesgo: G3, profundidad y > 5 cm. Se requiere al menos G2 (p.ej. G3, superficial y > 5 cm; o G3 < 5 cm de profundidad; o G2, de profundidad y > 5 cm, etc.).
• 4. Los pacientes deben ser diagnosticados por biopsia core y el tiempo transcurrido entre la biopsia y el reclutamiento debe ser inferior a 6 semanas.
• 5. Los pacientes deben ser diagnosticados por revisión patológica central con uno de los siguientes subtipos: leiomiosarcoma, sarcoma pleomórfico no diferenciado (UPS), mixofibrosarcoma, sarcoma sinovial, sarcoma NOS, fibrosarcoma, liposarcoma mixoide, liposarcoma desdiferenciado, tumor fibroso solitario (el subtipo anteriormente maligno).
• 6. Únicamente los sarcomas de extremidades o de las paredes del cuerpo son elegibles para esta cohorte.
• 7. La distribución de la enfermedad permite encontrarse con restricciones de tejido normal de radioterapia. El radioterapeuta local debe confirmar este punto.
• 8. Los pacientes deben tener un tumor primario resecable mientras se permita reclutar pacientes con enfermedad metastásica diseminada que pudieran ser potencialmente resecables.
• 9. Los pacientes deben tener criterios de operabilidad para el tumor primario.
• 10. El/La paciente debe haber sido considerado elegible para quimioterapia sistémica.
• 11. Enfermedad medible según criterios RECIST v1.1.
• 12. Los pacientes deben ser candidatos para test de MRI.
• 13. Performance status ≤1 (ECOG).
• 14. Función adecuada de médula ósea (hemoglobina > 10 g/dL, neutrófilos ≥ 1,500/mm3, plaquetas ≥ 100,000/mm3). Pacientes con creatinina en plasma ≤ 1.6 mg/dL, transaminasas ≤ 2.5 veces la ULN, bilirrubina total ≤ ULN son aceptables.
• 15. Los hombres o mujeres con posibilidad de procrear deben emplear un método contraceptivo efectivo antes de entrar en el estudio, durante el mismo y hasta 3 meses (los hombres) y 6 meses (las mujeres) tras finalizar el tratamiento del estudio. Las mujeres que pueden quedarse embarazadas deben tener un test de embarazo de serum u orina con resultado negativo antes de entrar en el estudio.
• 16. Función cardiaca normal con un LVEF ≥ 50% por ecocardiograma o MUGA.
• 17. Las serologías HBV y HCV deben realizarse previamente a la inclusión del/de la paciente en el estudio. Si HbsAg es positivo se recomienda eliminar la existencia de fase replicativa (HbaAg+, DNA VHB+). Si fueran positivos, no se recomienda la inclusión, quedando a la discreción del investigador el tratamiento preventivo con lamivudina. Si un paciente potencial es positivo en anticuerpos anti-HCV, la presencia del virus debe descartarse con una PCR cualitativa, de lo contrario el paciente NO debe incluirse en el estudio (si no puede realizarse una PCR cualitativa entonces el paciente no podrá entrar en el estudio).
• 18. El/La paciente debe tener un cateter venoso central para el tratamiento de PM14.

Criterios de Exclusión, cohorte D (PM14 y radioterapia en enfermedad localizada)

• 1. Los pacientes localizados de alto riesgo no pueden reclutarse (aquellos G3, profundidad y más grande de 5 cm o aquellos con riesgo de fallecimiento al menos 40% por nomograma sarculator).
• 2. Tratamiento previo con radioterapia.
• 3. Localización primaria del tumor distinta a las que figuran en los criterios de inclusión.
• 4. Subtipos histológicos distintos a los que figuran en los criterios de inclusión.
• 5. Tumor primario no resecable o inoperable.
• 6. Pacientes que no proporcionen el consentimiento informado para las muestras biológicas requeridas (incluyendo aquellas requeridas para el estudio traslacional) no pueden participar en el estudio.
• 7. Performance status ≥ 2 (ECOG).
• 8. Bilirrubina en plasma > ULN.
• 9. Creatinina > 1.6 mg/dL.
• 10. Historial de otro tipo de cáncer con menos de 5 años libre de enfermedad con la excepción de carcinoma basocelular adecuadamente tratado o cáncer cervical in situ.
• 11. Enfermedad cardiovascular significativa (por ejemplo, disnea > 2 NYHA).
• 12. Enfermedades sistémicas significativas grado 3 o superior en la escala NCI-CTCAE v5.0, que limiten la disponibilidad del/de la paciente o que, a juicio del investigador, puedan contribuir significativamente a toxicidad de tratamiento.
• 13. Infecciones no controladas bacterianas, micóticas o virales.
• 14. Mujeres embarazadas o que amamanten.
• 15. Circunstancias psicológicas, familiares, sociales o geográficas que limiten la capacidad del paciente para cumplir con el protocolo o con el consentimiento informado.
• 16. Pacientes que participen en otro ensayo clínico o que a los que se administre otro producto en investigación.
• 17. Pacientes que hayan participado en otro ensayo clínico y/o hayan recibido otro producto en investigación en los 30 días previos a su inclusión en el estudio.

Centros participantes

• H. Fundación Jiménez Díaz, Madrid (Dr. Javier Martín)
• H. Santa Creu i Sant Pau, Barcelona (Dr. Ana Sebio)
• H. U. Vall d’Hebrón, Barcelona (Dr. C. Valverde)
• H. U. Miguel Servet, Zaragoza (Dr. J. Martínez Trufero)
• H. U. Miguel Canarias, Tenerife (Dr. Josefina Cruz)
• H. C. San Carlos, Madrid (Dr. Antonio Casado)

Situación actual de reclutamiento

Reclutamiento abierto.